Dois estudos clínicos independentes – um conduzido por pesquisadores do Centro de Terapia Celular (CTC), em Ribeirão Preto, com o anticorpo monoclonal eculizumabe e outro por cientistas da Universidade da Pensilvânia (Estados Unidos) com uma droga experimental chamada AMY-101 – observaram um efeito anti-inflamatório importante, capaz de acelerar a recuperação de pacientes com COVID-19 em estado grave. Os resultados das duas pesquisas – que tinham como objetivo comparar o potencial terapêutico dos compostos – foram divulgados em artigo publicado na revista Clinical Immunology.
Os dois medicamentos foram administrados separadamente. O anticorpo monoclonal, que já é usado no tratamento de doenças hematológicas, foi testado em pacientes do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo (FMRP-USP). Já o candidato a fármaco desenvolvido pela farmacêutica norte-americana Amynda foi administrado a pacientes de um hospital em Milão, na Itália. Ambos apresentaram resultados promissores, mas como a molécula AMY-101 é mais barata e teve um desempenho ainda melhor no teste clínico, os dois grupos de pesquisa consideram testá-la em um grupo maior de pacientes no Brasil.
“Os dois compostos causaram uma resposta anti-inflamatória robusta que culminou em uma recuperação bastante rápida da função respiratória dos pacientes”, diz à Agência FAPESP Rodrigo Calado, coordenador do estudo no Hospital das Clínicas da FMRP-USP e integrante do CTC – um Centro de Pesquisa, Inovação e Difusão (CEPID) financiado pela FAPESP Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo)
Os pesquisadores constataram que os benefícios terapêuticos do eculizumabe e da molécula AMY-101 foram proporcionados pela inibição de uma cadeia de proteínas do sangue responsáveis pela resposta imunológica, chamada sistema complemento.
A ativação persistente e descontrolada do sistema complemento é responsável pela resposta inflamatória exacerbada à infecção pelo SARS-CoV-2, caracterizada por um aumento sistêmico de citocinas pró-inflamatórias – conhecido como “tempestade de citocinas”.
Incapaz de impedir a infecção das células pelo vírus, o sistema complemento entra em uma espiral de ativação descontrolada e contínua que leva a uma infiltração maciça de monócitos e neutrófilos nos tecidos infectados. Esse quadro leva a danos inflamatórios persistentes das paredes dos vasos que circundam múltiplos órgãos vitais, à lesão microvascular disseminada e à trombose, culminando na falência de múltiplos órgãos.
“Estudos anteriores já apontavam o uso de inibidores do complemento como uma estratégia terapêutica promissora para melhorar a tromboinflamação em pacientes com COVID-19 e existiam relatos de casos com resultados positivos. Porém, não tinha sido elucidada a ação e avaliada a eficácia de medicamentos já usados no tratamento de doenças hematológicas causadas por alterações no complemento, como o eculizumabe, e candidatos a fármacos com essa função, a exemplo da AMY-101”, afirma Calado.
A fim de avançar nesse sentido, os pesquisadores fizeram dois estudos clínicos para comparar a eficácia biológica da eculizumabe com o peptídeo sintético AMY-101 em pequenos grupos independentes de pacientes com COVID-19 em estado grave.
Um grupo de dez pacientes internados no Hospital das Clínicas da FMRP-USP, com idade entre 18 e 80 anos, recebeu uma vez por semana durante o período de internação uma dose de 900 mg de eculizumabe – que inibe a proteína C5 do sistema complemento. Outros três pacientes internados em um hospital em Milão, na Itália, receberam durante a internação uma dose por semana de 5 mg de AMY-101, desenvolvida para inibir a proteína C3 do sistema complemento. Juntas, as proteínas C3 e C5 desempenham as atividades mais importantes no sistema complemento.
Os resultados das análises das respostas clínicas indicaram que o eculizumabe e a AMY-101 provocaram uma resposta anti-inflamatória robusta, refletida em um declínio acentuado nos níveis de proteína C reativa (CRP) e interleucina 6 (IL-6), que foi associado a uma melhora acentuada da função pulmonar dos pacientes.
A inibição da proteína C3 pela molécula AMY-101 proporcionou um controle terapêutico mais amplo, caracterizado pela recuperação mais rápida de linfócitos, declínio acentuado do número de neutrófilos e maior atenuação da tromboinflamação induzida pela resposta inflamatória exacerbada à infecção pelo SARS-CoV-2.
“Os resultados dos ensaios clínicos mostram que a inibição de componentes do sistema complemento causa uma diminuição bastante intensa da inflamação”, afirma Calado.
Novo estudo
Em razão dos resultados promissores dos dois ensaios clínicos, os pesquisadores do CTC e da Universidade da Pensilvânia estão planejando realizar um estudo clínico de fase 3, com a participação de mais de 100 pacientes com COVID-19 em estado grave. Os pacientes serão tratados apenas com AMY-101, a fim de avaliar a eficácia da molécula de modo mais amplo.
O estudo será conduzido no Hospital das Clínicas da FMRP-USP e envolverá, provavelmente, outras instituições de pesquisa no país.“Uma das vantagens da AMY-101 é que o custo é muito menor do que o eculizumabe, que é um medicamentos mais caros”, compara Calado.
